1. A szájüregi-bél mikrobiális tengely
A bélmikrobiom a szájban kezdődik: a naponta lenyelt szájbaktériumok elérik a beleket, és a szájüregi diszbiózis közvetlenül táplálhatja a bélgyulladást.
A száj mint kapu – ahol a mikrobiom kezdődik
A bélmikrobiomád nem a gyomorban kezdődik. A szádban kezdődik [2676].
1890-ben Willoughby Dayton Miller, a Berlini Egyetemen dolgozó amerikai fogorvos, kiadott egy könyvet 'Az emberi száj mikroorganizmusai' (The Microorganisms of the Human Mouth) címmel, amely olyasmit javasolt, amit kortársai radikálisnak találtak: hogy a fogszuvasodást nem alkati gyengeség vagy maga a cukor okozza, hanem a sav, amelyet a szájbaktériumok termelnek, amikor étrendi szénhidrátokat erjesztenek. Ezt nevezte a fogszuvasodás kemopara zita elméletének. Helyes volt. Miller munkája megalapozta a szájüreget mint mikrobiális ökoszisztémát – a fogakon és fogak között, a nyelven és a fogíny alatti barázdában élő szervezetek közösségét, amelyek egymással és a gazdaszervezet étrendjével kölcsönhatva meghatározták, megőrződnek-e a fogak kemény szövetei vagy elpusztulnak. Ez 1890-ben valóban új gondolkodásmód volt a szájról. A bél egyáltalán nem volt a képben. A huszonegyedik század elejéig kellett várni – a nagy áteresztőképességű szekvenálás és nagyszabású mikrobiom-vizsgálatok megjelenéséig – hogy megállapítsák: a szájüregi mikrobiom nem zárt el a béltől, hogy a szájból eredő szervezeteket következetesen kimutatják bélmintákban, és hogy a szájüregi diszbiózis összefügg bélgyulladásos állapotokkal olyan módon, amely Miller által soha nem képzelt kommunikációs útvonalra utal. A száj, amelyet 1890-ben leírt, a cső kezdete, nem különálló szerv.
A szájüregi mikrobiom[G] és a szisztémás egészség kapcsolatát az orvostudományban jóval a bélmikrobiota-korszak előtt értelmezték – de szűkebb szemüvegen keresztül. A Streptococcus mutans és a szájüregi Streptococcus viridans a 20. század elejétől fogva fogszuvasodás és bakteriális endocarditis okozójaként volt ismert. A tágabb fogalom, miszerint a szájüreg ökológiailag jelentős módon "beoltja" a beleket mikroorganizmusokkal, jóval később jelent meg. Meghatározó bizonyítékot Hajishengallis és munkatársai sorozata adott, 2010 és 2015 között, megmutatva, hogy a Porphyromonas gingivalis – a periodontitis kulcspatogénje – nem csupán helyi fogágyi patogén, hanem szisztémás gyulladás motorja: képes a tranzitot túlélni, a bélbe jutni és a bélmikrobiotát gyulladásosabb összetétel felé tolni. [249] Atarashi és munkatársainak a Science folyóiratban 2017-ben megjelent vizsgálata ezt közvetlenül kiterjesztette. A kutatók specifikus szájüregi baktériumokat – a fogágybetegséggel összefüggő Fusobacterium nucleatum-ot és Klebsiella pneumoniae-t – izoláltak gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegekből, és kimutatták, hogy ezek a szájüregi fajok csíramentes[G] egerek belét kolonizálták és colitis-szerű gyulladást váltottak ki. A szájüregi mikrobiota[G] nem csupán együtt él a bélmikrobiotával – pathobiontokat visz be, amelyek bélimmun-aktiválást válthatnak ki. [250] A klinikai jelentőség: a szájüregi egészség nem különálló tartomány a bél egészségétől – mikrobiális upstream-inputja annak. A krónikus fogágybetegségben szenvedő betegek folyamatos rezervoárként szolgálnak diszbiótikus szájüregi szervezetek számára, amelyek a lenyelésen keresztül a bélbe jutnak. [2676]
A szájüreg a gasztrointesztinális traktus belépési pontja, és az emberi test egyik legdiverzebb mikrobiális közösségének ad otthont – csak a vastagbél előzi meg. A szájmikrobiomban körülbelül 700 bakteriális fajt azonosítottak, amelyek különálló ökológiai résekben élnek: fogfelszíneken, ínyrésekben, a nyelvháton, a buccalis nyálkahártyán, a mandulán és a nyálban. Ez a közösség nem elszigetelt; folyamatosan lenyeletik, minden étkezéssel és a nap folyamán szájbaktériumokat vezetve a bélrendszerbe [249].
A szájüregi-bél mikrobiális tengely a szájüregi és bélmikrobióta kétirányú kapcsolatát írja le. Egészséges körülmények között a gasztrointesztinális traktus fizikai és immunbarrierei – a gyomorsav, az epe, a hasnyálmirigy-enzimek és a nyálkahártyai immunitás – megakadályozzák, hogy a legtöbb szájbaktérium megtelepedjen a bélrendszerben. Azonban ha ezek a gátak sérülnek, vagy ha a szájüregi diszbiózis[G] olyan mennyiségben produkál baktériumokat, hogy azok elárasztják a normál tisztítási mechanizmusokat, a száj mikroorganizmusai elérik és kolonizálják a bélnyálkahártyát.
A periodontális kórokozók – Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticola és Tannerella forsythia – azon szájüregi fajok közé tartoznak, amelyeket a legkövetkezetesebben mutatnak ki gyulladásos bélbetegségben, colorectalis rákban és más intestinális patológiákban szenvedő betegek bélmintáiban. A Fusobacterium nucleatum ma az egyik legvizsgáltabb szájból bélbe transzlokáló faj, közvetlen mechanisztikus kapcsolatokkal a colorectalis tumormikrokörnyezet modulációjához.
A szájmikrobiom a közvetlen béltranszlokáción túl több útvonalon is befolyásolja a szisztémás egészséget. A szájbaktériumok rágás, fogmosás, fogászati beavatkozások vagy gyulladt ínyszöveten keresztül bejutnak a véráramba. A bakterémia – még átmeneti is – bakteriális termékeknek és antigéneknek teszi ki a távoli szöveteket, hozzájárulva a szisztémás immunaktivációhoz és a krónikus alacsony fokú gyulladáshoz.
A nitrát-metabolizmus a szájmikrobiom klinikailag fontos funkciója. A zöldségekből származó étrendi nitrátokat a szájbaktériumok (különösen a Neisseria és Rothia fajok) nitritté redukálják, amelyet aztán a gyomorban nitrogén-monoxiddá alakítanak – egy értágulatot előidéző és antimikrobiális molekulává szisztémás kardiovaszkuláris és bélrendszeri előnyökkel. A szájbaktériumokat elpusztító szájöblítő-használat megzavarja ezt az útvonalat, a vérnyomásra és a terhelési kapacitásra mérhetőn akut hatásokat produkálva.
A nyál egyszerre mikrobiális élőhely és szállítóközeg. Naponta körülbelül 1,5 liter nyál lenyelése szájmikroorganizmusok folyamatos áramát juttatja a bélrendszerbe. Szájüregi diszbiózisban ez a napi beoltás fokozza a bél expozícióját a potenciálisan káros fajoknak.
A szájmikrobiom egészségének fenntartása ezért nem csupán fogászati szempont. Szerves összetevője a szisztémás és bélmikrobiota-kezelésnek, különösen FMT-n vagy aktív mikrobiota-helyreállítási programokon átmenő betegek esetén.
A szájüregi-bél tengely támogatása a klinikai gyakorlatban
A szájhigiénia a szájmikrobiom összetételének elsődleges módosítható meghatározója. A következetes fogmosás, fogközti tisztítás és nyelvtisztítás csökkenti a patobiont-terhelést és támogatja a kommenzális szájbaktérium-közösségeket, közvetlenül csökkentve a naponta a bélrendszerbe juttatott szájüregi beoltmány minőségét.
Az étrend a szájmikrobiom összetételének fő meghatározója. Az étrendi cukor savas baktériumokat táplál, amelyek zománc-demineralizációt és szájüregi diszbiózist okoznak. A cukor-frekvencia és -mennyiség csökkentése a szájmikrobiom egészségére gyakorolt leghatékonyabb étrendi beavatkozások egyike.
A zöldség-alapú nitrátok támogatják a szájüregi-szisztémás nitrát-útvonalat. A zöld leveles zöldségek (rukola, spenót, cékla, zeller) a leggazdagabb étrendi nitrátforrások. Az étrendi nitrátbevitel fenntartása megőrzi a szájüregi nitrát-redukáló baktériumok számára elérhető szubsztrátot.
Az antibiotikum-használat, beleértve a helyi szájüregi antibiotikumokat és az antiszeptikus szájöblítőket, megzavarja a szájmikrobiom diverzitását. A bélmikrobiota-helyreállítást kezelő klinikusok a szájüregi antimikrobiális expozíciót a szisztémás antibiotikum-használattal együtt veszik figyelembe.
A dohányzás és dohánytermékek súlyos szájüregi diszbiózist okoznak. A dohányzásról való leszokás magas prioritású beavatkozás a szájmikrobiom egészségéért.
A hidratáció támogatja a nyálfolyást, amely a szájmikrobiom fenntartásának kulcsmechanizmusa. A nyál puffereli a szájüregi pH-t, antimikrobiális fehérjéket szállít és mechanikusan tisztítja a szájüregi felszíneket.
A rendszeres fogászati ellátás – évente legalább kétszeri professzionális fogkőeltávolítás és periodontális értékelés – eltávolítja az otthoni higiéniával nem kezelhető szubgingivális biofilmet és közvetlenül támogatja a szájüregi-bél tengelyt.
Mikrobiota-hatások
- A szájüregi diszbiózis a napi nyálelnyeletésen keresztül a patobiont-beoltás folyamatos forrása a bélrendszer számára, hozzájárulva az intestinális diszbiózishoz, különösen amikor a gyomorsav- és immunbarriérek sérültek [249].
- A Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis és más periodontális kórokozók transzlokálnak a bélrendszerbe, és colorectalis rákszövetben, IBD (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás) (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás)-nyálkahártyán és máj-mintákban mutatták ki őket közvetlen mechanisztikus szerepekkel [361].
- A szájüregi nitrát-nitrit-nitrogén-monoxid útvonal, amelyet szájüregi kommenzális baktériumok közvetítenek, értágulatot, antimikrobiális és bélbarrier-támogató tulajdonságokkal rendelkező nitrogén-monoxidot termel – egy funkció, amelyet az antiszeptikus szájöblítő megzavar.
- A szájmikrobiom diverzitása pozitív korrelációban áll a bélmikrobióta diverzitásával egészséges egyénekben; a szájmikrobiom egészségének helyreállítása periodontális kezelés után egyes vizsgálatokban a bélmikrobióta összetételének részleges javulásával függ össze.
- A szájüregi diszbiózisból eredő bakterémia szisztémás immunútvonalakat aktivál, amelyek közvetve növelik a bélpermeabilitás[G]t és a nyálkahártyai gyulladást.
- A nyálmikrobiális összetétel részben előre jelzi a bélmikrobiota összetételét, arra utalva, hogy a szájmikrobiom aktív alakítója az intestinális mikrobiális környezetnek.
Betegútmutató
- Moss fogat naponta kétszer puha sörtéjű fogkefével helyes technikával – minimum két percig.
- Tisztítsd a fogközöket naponta fogközti kefékkel vagy fogselyemmel.
- Tisztítsd a nyelvet naponta nyelvkaparóval vagy fogkefe hátoldalával.
- Vegyen részt évente legalább kétszer professzionális fogkőeltávolításon és periodontális értékelésen.
- Csökkentse a cukorfogyasztás frekvenciáját – korlátozd a cukros ételeket és italokat étkezési időpontokra.
- Fogyasszon naponta nitrátban gazdag zöldségeket (rukola, spenót, cékla, zeller) a szájüregi-bél nitrát-útvonal támogatásához.
- Kerülje az antiszeptikus szájöblítő rutinszerű használatát; csak klinikai indikáció esetén és a legrövidebb szükséges időtartamig alkalmazd.
- Maradj jól hidratált a nyálfolyás és a szájmikrobiom fenntartásának támogatásához.
- Ha dohányzol, a leszokást mind a szájüregi, mind a bélmikrobióta egészségének prioritásos beavatkozásaként kezeld.
- Vérző íny, tartós rossz lehelet vagy szájfájdalom esetén azonnal fordulj fogászhoz.
Hivatkozások
[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link
Mechanisztikus áttekintés a rövid szénláncú zsírsavakról (SCFA) — az étrendi rostok fermentációjából származó fő bakteriális metabolit-osztályról — mint az étrend, a bélmikrobiota és a gazdaszervezet fiziológiája közötti központi közvetítőkről. Az SCFA-k aktiválják a G-fehérje-kapcsolt receptorokat, gátolják a hiszton-dezacetilázokat, és energiaszubsztrátként szolgálnak, ezzel befolyásolva a metabolikus, immun- és epigenetikai folyamatokat. A szerzők összegzik a bizonyítékokat, amelyek az SCFA-mediált jelátvitelt az egészség fenntartásában és a betegségek patogenezisében is implikálják. A munka konceptuális alapot ad a rost- és mikrobiom-orientált terápiás stratégiákhoz.
[207] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link
A közlemény összefoglalja azokat a preklinikai bizonyítékokat, melyek szerint a bélmikrobióta befolyásolja a központi idegrendszer, az enterikus idegrendszer és a tápcsatorna kétirányú tengelyét. Germ-free rágcsálók igazolják, hogy a mikrobióta alakítja az érzelmi viselkedést, a stressz- és fájdalom-moduláló rendszereket és az agyi neurotranszmittereket. Probiotikus és antibiotikus beavatkozások felnőtt állatokban is modulálják ezeket. Több endokrin és neurokrin út közvetíti a mikrobióta-agy jelátvitelt, az agy pedig az autonóm idegrendszeren keresztül változtatja meg a mikrobióta összetételét. Az eredmények emberi átültetése további kutatást igényel.
[249] Atarashi K, Suda W, Luo C et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science. 2017. Link
A gnotobiotikus vizsgálat kimutatta, hogy a nyálban élő Klebsiella-törzsek a bélbe települve erőteljes Th1-indukálók. Az antibiotikum-rezisztens Klebsiella-törzsek diszbiotikus bélmikrobiota mellett kolonizálnak, és genetikailag fogékony gazdaszervezetben súlyos bélgyulladást váltanak ki. Az adatok igazolják, hogy a szájüreg potenciális bélpatobionták tárolóhelye, amelyek ektópiás bélbeli kolonizációval például IBD-t súlyosbíthatnak.
[250] Hajishengallis G, Lamont RJ. Dancing with the stars: how choreographed bacterial interactions dictate nososymbiocity and give rise to keystone pathogens, accessory pathogens, and pathobionts. Trends Microbiol. 2016. Link
A közlemény bevezeti a nososzimbiocitás (nososymbiocity) fogalmát, vagyis a polimikrobiális kommenzális közösségek által a nyálkahártya-felszínek homeosztázisának felborításával előidézett betegségeket. A szerzők leírják a kommenzális-patogén spektrum funkcionális kategóriáit: az accessory patogének elősegítik a patogének kolonizációját; a keystone patogének (alpha-bugok) alacsony abundancia mellett is meghatározóak; a patobionták kihasználják a felborult homeosztázist. A koncepció keretet ad a polimikrobiális szinergiák megértésére krónikus gyulladásos nyálkahártya-betegségekben.
[361] Yin H, Miao Z, Wang L, Su B, Liu C, Jin Y, Wu B, Han H, Yuan X. Fusobacterium nucleatum promotes liver metastasis in colorectal cancer by regulating the hepatic immune niche and altering gut microbiota. Aging (Albany NY). 2022. Link
Ez az egérkísérlet a Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) szerepét vizsgálta a vastagbélrák (CRC) májáttét-képzésében. Per os F. nucleatum-bevitel jelentősen súlyosbította a CRC májáttétet, csökkentette a test- és caecum-tömeget és rövidítette a túlélést. A plazma-citokinprofil markáns IL-6, IL-12, IL-9, IL-17A, CXCL1, MCP-1, TNF-α és IFN-γ emelkedést mutatott a kontrollhoz képest. A bélmikrobiom-analízis F. nucleatum-vezérelt diszbiózist tárt fel gyulladáskeltő taxonok expanziójával. A májbeli immunprofil fokozott mieloid eredetű szuppresszorsejt-toborzást és megváltozott T-sejt-populációkat mutatott. Az eredmények szerint az F. nucleatum egy mikrobiota-máj immuntengelyen át, szisztémás gyulladáskeltő jelátvitel révén hajtja a CRC májáttétképzését.
[2676] Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Hein R, Schmidt TM, Kamada N (et al.). The intermucosal connection between the mouth and gut in commensal pathobiont-driven colitis. . 2020. Link
A vizsgalat a szaj es a bel kozotti 'intermukozalis' kapcsolatot irja le: a szajuregi gyulladas (parodontitis) soran felszaporodo es lenyelt szajuregi pathobiontok – kozottuk a Klebsiella es a parodontalisan primalt Th17-sejtek – a belbe jutva, diszbiotikus belkornyezetben megtelepednek es colitist sulyosbitanak. Ket fuggetlen tengely – egy mikrobialis (ektopikus szajuregi baktériumok kolonizalja a belt) es egy immunologiai (szajuregben primalt T-sejtek a belbe vandorolnak) – egyuttesen kapcsolja ossze a krónikus fogagybetegseget a bélgyulladassal. Kozvetlenul alatamasztja, hogy a szajureg rezervoarkent szolgal a lenyelesen at a belbe jutó diszbiotikus szervezetek szamara.